祝贺！药学部精准用药与研发实验室新发中科院1区论文

 肺动脉高压（PAH）是一种恶性的肺血管疾病，由于肺动脉的渐进性闭塞导致肺血管阻力增加，从而引起右心室衰竭。近年来，新诊断的PAH患者的生存率虽然已经趋于稳定，但仍然很差，诊断后的中位生存期大约为5年。尽管PAH治疗药物已上市多年，但这些药物只能减缓疾病的进展，远未满足临床需求。目前，临床治疗PAH的一线药物包括前列腺素的PGI2衍生物（依前列醇和伊洛前列素）、前列腺素受体的IP激动剂（司来帕格）、内皮素受体拮抗剂（波生坦和安立生坦）以及磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂（西地那非和他达拉非），其中PDE5抑制剂是治疗低cGMP水平PAH的主要药物之一。

 本研究采用基于结构的药物设计策略，在人工智能药物设计的指导下，采用分子对接与分子动力学模拟等多种药物设计方法，获得了18个PDE5抑制剂，其中最优的化合物14b,对PDE5A具有极强的抑制效力（IC50 = 3 nM），并且对PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11的选择性超过1125倍，同时具备显著的安全性特征。进一步类药性测试了化合物14b对CYP P450酶五种主要亚型的抑制作用，其对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制较弱，而对CYP2C19和CYP2C9的IC50值分别为4.63 μM和9.76 μM。这些结果表明，14b不会通过主要CYP亚型引发潜在的药物相互作用风险。进一步研究发现，14b对hERG通道的抑制活性极弱，因而不会产生药物心脏毒性。将20只小鼠随机分为两组，评估了14b的急性毒性。首日单次口服给予0或1.5 g/kg剂量，结果显示14b在1.5 g/kg剂量下耐受性良好，未表现出急性毒性，证明了化合物14b的安全性良好。

 通过腹腔注射野百合碱建立了肺动脉高压（PAH）的大鼠模型，以评估化合物14b的体内抗PAH疗效。结果显示，连续干预3周后，在麻醉状态下通过导管化测量肺动脉压（mPAP）。与溶剂对照组相比，模型组的mPAP显著增加，验证了PAH模型的成功诱导。更重要的是，口服化合物14b（5.0 mg/kg）对平均肺动脉压（mPAP）和右心室肥厚指数（RVHI）的药效学效应显著优于西地那非（10.0 mg/kg），展示了良好的研究前景。上述结果表明，具有新颖结构的化合物14b是治疗PAH的潜在候选药物。

阮晓红

博士、主任医师

 妇科主任医师，医学博士，硕士研究生导师，现为江门市中心医院党委副书记、院长，妇科学科带头人，江门市精准医学诊疗中心主任，江门市妇产儿生殖医学临床转化及应用重点实验室主任。现任广东省医学会妇产科学会常务委员、子宫内膜异位症学组副组长、广东省医学会妇科肿瘤学会常务委员、广东省医学会肿瘤精准诊疗学会副主任委员、广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心卵巢癌专家委员会常务委员、江门市医学会妇产科学分会主任委员等学术任职。入选2018-2023年岭南名医录，2021年度广东省三八红旗手，第六届广东好医生。

 近年来侧重于妇科肿瘤恶性生物学机制的研究和临床的精准诊治，通过系统化构建妇科肿瘤临床生物资源库及临床多模态数据库，探索妇科肿瘤恶性进展的生物学机制，挖掘新诊断模型及治疗靶点，推进妇科恶性肿瘤的精准诊治。主持广东省自然科学基金项目1项、广东省教育厅教育改革项目1项、江门市重点及平台建设项目2项。参与发表学术论文三十余篇，包括SCI收录的国际期刊论文11篇，其中以通讯（及共同）作者发表论文7篇，近期代表性成果发表于International Journal of Surgery、Cell Death & Disease、Molecular Therapy - Oncolytics、Radiation Oncology、Journal of Medicinal Chemistry。

张贝

博士、主管药师

 2022年毕业于中山大学药理学专业，获医学博士学位，现任江门市中心医院药学部精准用药与研发实验室技术主管，硕士研究生导师，江门市医学会精准用药分会委员，江门市二级高层次人才。主要研究方向为靶向磷酸二酯酶新型药物结构发现及其在肺部（肺纤维化和肺动脉高压）与肠道炎性疾病中的应用。近年在国外重要学术刊物J Med Chem, Eur J Med Chem, Bioorg Chem, Expert Opin Ther Pat上发表SCI论文15篇，其中以第一作者/通讯作者身份发表SCI论文9篇，获发明专利1项。当前主持广东省中医药局面上项目1项，江门市中心医院科研杰青项目1项。